Tay-Sachs-Krankheit

Tay-Sachs-Krankheit (abgekürzt TSD , auch bekannt als 'GM2-Gangliosidose') ist eine genetische Störung, die in ihrer häufigsten Variante tödlich ist Infantile Tay-Sachs-Krankheit . TSD wird autosomal-rezessiv vererbt. Die Krankheit tritt auf, wenn schädliche Mengen eines Fettsäure Derivat namens Gangliosid akkumulieren in den Nervenzellen des Gehirn . Ganglioside sind in Lipiden vorhanden, die Bestandteile von Zellmembranen sind, und das Gangliosid GM2, das an der Tay-Sachs-Krankheit beteiligt ist, kommt besonders häufig im Nervengewebe des Gehirns vor.

Die Krankheit ist nach der benannt britisch Augenarzt Warren Tay, der den roten Fleck zuerst beschrieb Retina des Auge 1881 und die amerikanisch Neurologe Bernard Sachs, der die beschrieb zellular Veränderungen von Tay-Sachs und stellten eine erhöhte Prävalenz bei Osteuropäern fest jüdisch ( Ashkenazi) Bevölkerung im Jahr 1887. Es wurde vermutet, dass asymptomatische Träger von Tay-Sachs (solche mit einer defekten Version von HEXA und einem normalen Gen) einen selektiven Vorteil haben könnten, aber dies wurde nie bewiesen.

Forschungen im späten 20. Jahrhundert haben gezeigt, dass die Tay-Sachs-Krankheit durch Mutationen im HEXA-Gen auf Chromosom 15 verursacht wird. Eine große Anzahl von HEXA-Mutationen wurde entdeckt, und es werden immer noch neue gemeldet. Diese Mutationen erreichen in mehreren Populationen signifikante Häufigkeiten. Französische Kanadier im Südosten von Quebec und Cajuns im Süden von Louisiana haben eine ähnliche Trägerfrequenz wie aschkenasische Juden, aber sie tragen eine andere Mutation. Die meisten HEXA-Mutationen sind selten und treten nicht in genetisch isolierten Populationen auf. Die Krankheit kann möglicherweise durch die Vererbung von zwei nicht verwandten Mutationen im HEXA-Gen entstehen, eine von jedem Elternteil.

Symptome

Tay-Sachs wird basierend auf dem Zeitpunkt des Auftretens neurologischer Symptome in verschiedene Formen eingeteilt. Die Variantenformen spiegeln die Diversität in der Mutationsbasis wider. Alle Patienten mit Tay-Sachs haben einen 'kirschroten' Fleck im Augenhintergrund (the Retina ). Dieser rote Fleck ist der Bereich der Netzhaut, der durch die Ganglioside in den umgebenden retinalen Ganglienzellen (die Neuronen des Zentralnervensystems sind) hervorgehoben wird; die choroidale Zirkulation ist in dieser Region der Fovea, wo normalerweise alle retinalen Ganglienzellen zur Seite geschoben werden, um die Sehschärfe zu erhöhen, durch 'rot' sichtbar; somit ist der kirschrote Fleck der einzige sichtbare normale Teil der Netzhaut. Die mikroskopische Analyse von Neuronen zeigt, dass sie von einer übermäßigen Speicherung von Gangliosiden aufgebläht sind.

• Infantile TSD. Säuglinge mit Tay-Sachs-Krankheit scheinen sich in den ersten sechs Lebensmonaten normal zu entwickeln. Wenn dann die Nervenzellen mit Gangliosiden aufgebläht werden, kommt es zu einer unerbittlichen Verschlechterung der geistigen und körperlichen Fähigkeiten. Das Kind wird blind, taub und kann nicht schlucken. Muskeln beginnen zu verkümmern und Lähmungen treten ein. Der Tod tritt normalerweise vor dem 3. Lebensjahr ein.

• Jugendlicher TSD. Sehr selten, Juvenile Tay-Sachs-Krankheit tritt normalerweise bei Kindern zwischen 2 und 10 Jahren auf. Sie entwickeln kognitive, motorische, sprachliche und Schluckbeschwerden; Gangunsicherheit (Ataxie) und Spastik. Patienten mit juveniler TSD sterben normalerweise zwischen 5 und 15 Jahren.

• TSD bei Erwachsenen/spätem Beginn. Eine seltene Form der Störung, bekannt als Beginn der Tay-Sachs-Krankheit im Erwachsenenalter oder Late Onset Tay-Sachs-Krankheit (LOTS), tritt bei Patienten zwischen 20 und Anfang 30 auf. LOTS wird häufig falsch diagnostiziert und ist normalerweise nicht tödlich. Es ist durch Gangunsicherheit und fortschreitende neurologische Verschlechterung gekennzeichnet. Zu den Symptomen von LOTS, die im Jugend- oder frühen Erwachsenenalter auftreten, gehören insbesondere Sprachschwierigkeiten (Dysarthrie), Schluckbeschwerden (Dysphagie), Gangunsicherheit (Ataxie), Spastik, kognitiver Verfall und psychiatrische Erkrankungen Schizophrene -ähnliche Psychose. Patienten mit LOTS werden im Erwachsenenalter häufig an den Rollstuhl gebunden, aber viele leben ein volles Erwachsenenleben, wenn psychiatrische und körperliche Schwierigkeiten berücksichtigt werden. Psychiatrische Symptome und Anfälle können mit Medikamenten kontrolliert werden.

Ätiologie und Pathogenese

Der Zustand wird durch eine unzureichende Aktivität eines Enzyms namens Hexosaminidase A verursacht, das den biologischen Abbau von katalysiert Fettsäure Derivate, die als Ganglioside bekannt sind. Ganglioside werden im frühen Leben, wenn sich das Gehirn entwickelt, schnell hergestellt und biologisch abgebaut. Patienten und Träger der Tay-Sachs-Krankheit können durch einen einfachen Bluttest identifiziert werden, der die Hexosaminidase-A-Aktivität misst. TSD ist eine rezessive genetische Störung, was bedeutet, dass beide Eltern Träger sein müssen, um ein betroffenes Kind zur Welt zu bringen. Selbst dann besteht bei jeder Schwangerschaft nur eine 25%ige Chance, ein Kind mit TSD zu bekommen. Eine vorgeburtliche Überwachung von Schwangerschaften ist verfügbar.

Die Hydrolyse von GM2-Gangliosid erfordert drei Proteine. Zwei davon sind Untereinheiten von Hexosaminidase A, und das dritte ist ein kleines Glykolipid-Transportprotein, das GM2-Aktivatorprotein (GM2A), das als substratspezifischer Cofaktor für das Enzym fungiert. Ein Mangel an einem dieser Proteine ​​führt zur Speicherung des Gangliosids, hauptsächlich in den Lysosomen von Nervenzellen. Die Tay-Sachs-Krankheit (zusammen mit GM2-Gangliosidose und Sandhoff-Krankheit) tritt auf, weil eine von beiden Elternteilen vererbte genetische Mutation diesen Prozess inaktiviert oder hemmt. Die meisten Tay-Sachs-Mutationen scheinen funktionelle Elemente des Proteins nicht zu beeinflussen. Stattdessen verursachen sie eine falsche Faltung oder einen fehlerhaften Zusammenbau des Enzyms, sodass der intrazelluläre Transport behindert wird.

Die Krankheit resultiert aus Mutationen auf Chromosom 15 im HEXA Gen, das für die Alpha-Untereinheit des lysosomalen Enzyms Beta-N-Acetylhexosaminidase A kodiert. Bisher wurden mehr als 90 Mutationen im HEXA-Gen identifiziert, und es werden immer noch neue Mutationen gemeldet. Diese Mutationen umfassen Basenpaarinsertionen und -deletionen, Spleißstellenmutationen, Punktmutationen und andere komplexere Muster. Jede dieser Mutationen verändert das Proteinprodukt und hemmt somit die Funktion des Enzyms auf irgendeine Weise. In den letzten Jahren haben Populationsstudien und Stammbaumanalysen gezeigt, wie solche Mutationen innerhalb kleiner Gründerpopulationen entstehen und sich ausbreiten.

Beispielsweise führt eine Insertion von vier Basenpaaren in Exon 11 (1278insTATC) zu einem veränderten Leserahmen für das HEXA-Gen. Diese Mutation ist die am weitesten verbreitete Mutation in der aschkenasischen jüdischen Bevölkerung und führt zur infantilen Form der Tay-Sachs-Krankheit. Die gleiche Mutation tritt in der Cajun-Bevölkerung im Süden von Louisana auf, einer amerikanischen ethnischen Gruppe, die aufgrund sprachlicher Unterschiede seit mehreren hundert Jahren isoliert ist. Forscher haben spekuliert, dass es möglicherweise in diese Bevölkerung eingedrungen ist, weil sich eine jüdische Kaufmannsfamilie in die Cajun-Gesellschaft assimiliert hat.

Eine nicht verwandte Mutation, eine Deletion langer Sequenzen, tritt mit ähnlicher Häufigkeit in Familien mit französisch-kanadischer Abstammung auf und hat die gleichen pathologischen Auswirkungen. Wie die aschkenasische jüdische Bevölkerung wuchs die französisch-kanadische Bevölkerung schnell von einer kleinen Gründergruppe und blieb aufgrund geografischer, kultureller und sprachlicher Barrieren von der umliegenden Bevölkerung isoliert. In den frühen Tagen der Tay-Sachs-Forschung wurde angenommen, dass die Mutationen in diesen beiden Populationen identisch sind. Einige Forscher behaupteten, dass ein produktiver jüdischer Vorfahre die Mutation in die französisch-kanadische Bevölkerung eingeführt haben muss. Diese Theorie wurde unter Forschern der Populationsgenetik als 'Jewish Fur Trader Hypothesis' bekannt. Nachfolgende Forschungen haben jedoch gezeigt, dass die beiden Mutationen nicht miteinander verwandt sind, und eine Stammbaumanalyse hat die französisch-kanadische Mutation auf eine Gründerfamilie zurückgeführt, die Ende des 17. Jahrhunderts in Südquebec lebte.

Die Tay-Sachs-Krankheit kann möglicherweise aus der Vererbung von zwei nicht verwandten Mutationen im HEXA-Gen resultieren, eine von jedem Elternteil. Die klassische infantile TSD entsteht, wenn ein Kind Mutationen von beiden Elternteilen geerbt hat, die den biologischen Abbau von Gangliosiden vollständig inaktivieren. Aufgrund der vielfältigen Mutationsbasis treten spät einsetzende Formen der Krankheit auf. Patienten können technisch gesehen heterozygot sein, aber mit zwei verschiedenen HEXA-Mutationen, die beide die Enzymaktivität auf irgendeine Weise inaktivieren, verändern oder hemmen. Wenn ein Patient mindestens eine Kopie des HEXA-Gens hat, die noch eine gewisse Hexosaminidase-A-Aktivität ermöglicht, tritt eine später einsetzende Form der Krankheit auf.

Testen und Vorbeugen

Das Screening auf die Tay-Sachs-Krankheit war einer der ersten großen Erfolge des aufstrebenden Gebiets der genetischen Beratung und Diagnose. Jüdische Gemeinden, sowohl innerhalb als auch außerhalb Israels, machten sich seit den 1970er Jahren die Sache des genetischen Screenings zu eigen. Der Erfolg bei der Tay-Sachs-Krankheit führte dazu, dass Israel das erste Land wurde, das kostenlose genetische Untersuchungen und Beratung für alle Paare anbietet. Israel hat sich zu einem führenden Zentrum für die Erforschung genetischer Krankheiten entwickelt. Sowohl die jüdische als auch die arabisch-palästinensische Bevölkerung in Israel enthalten viele ethnische und religiöse Minderheitengruppen, und Israels anfänglicher Erfolg bei der Tay-Sachs-Krankheit hat zur Entwicklung von Screening-Programmen für andere Krankheiten geführt.

Ein genetisches Screening auf Träger der Tay-Sachs-Krankheit ist möglich, da ein kostengünstiger Enzymassay-Test verfügbar ist. Es weist niedrigere Konzentrationen des Enzyms Hexosaminidase A im Serum nach. Der in den 1970er Jahren entwickelte Enzymassay-Test ist nicht so genau wie der auf Gentests basierende Polymerase Kettenreaktion (PCR)-Techniken, ist jedoch für einen viel breiteren Einsatz kostengünstig und ermöglicht das Screening auf eine Krankheit, die in den meisten Bevölkerungsgruppen selten ist. PCR-Tests sind effektiver, wenn die Abstammung beider Elternteile bekannt ist, was eine richtige Auswahl genetischer Marker ermöglicht. Genetische Berater, die mit Paaren zusammenarbeiten, die planen, ein Kind zu zeugen, bewerten Risikofaktoren auf der Grundlage der Abstammung, um festzustellen, welche Testmethoden angemessen sind.

Proaktive Tests waren sehr effektiv bei der Eliminierung des Tays-Sachs-Vorkommens unter aschkenasischen Juden. Von den 10 Babys, die 2003 mit Tay-Sachs in Nordamerika geboren wurden, stammte keines von jüdischen Familien. In Israel wurde 2003 nur ein Kind mit Tay-Sachs geboren, und vorläufige Ergebnisse von Anfang 2005 zeigten, dass 2004 keines mit der Krankheit geboren wurde. Drei Ansätze wurden verwendet, um das Auftreten der Tay-Sachs-Krankheit zu verhindern oder zu verringern Aschkenasische jüdische Bevölkerung:

• Pränataldiagnostik und selektiver Schwangerschaftsabbruch . Wenn beide Elternteile als Träger identifiziert werden, kann ein pränataler Gentest feststellen, ob der Fötus von beiden Elternteilen eine defekte Kopie des Gens geerbt hat. Für Paare, die bereit sind, die Schwangerschaft abzubrechen, eliminiert dies das Risiko von Tay-Sachs, aber selektive Abtreibung wirft für viele Familien ethische Fragen auf.

• Mate-Auswahl . In orthodoxen jüdischen Kreisen führt die Organisation Dor Yeshorim ein anonymes Screening-Programm durch, damit Paare, die wahrscheinlich ein Kind mit Tay-Sachs oder einer anderen genetischen Störung bekommen, eine Ehe vermeiden können. Nomi Stone vom Dartmouth College beschreibt diesen Ansatz. 'Orthodoxe jüdische Gymnasiasten werden Bluttests unterzogen, um festzustellen, ob sie das Tay-Sachs-Gen haben. Anstatt direkte Ergebnisse zu ihrem Trägerstatus zu erhalten, erhält jede Person eine sechsstellige Identifikationsnummer. Paare können eine Hotline anrufen, wenn beide Träger sind, werden sie als „inkompatibel“ betrachtet. Einzelpersonen wird nicht direkt gesagt, dass sie Träger sind, um jede Möglichkeit der Stigmatisierung oder Diskriminierung zu vermeiden. Wenn die Informationen veröffentlicht würden, könnten Träger innerhalb der Gemeinschaft möglicherweise nicht mehr verheiratet werden.' Anonyme Tests beseitigen das Stigma der Trägerschaft und verringern gleichzeitig die Rate der Homozygotie in dieser Population. Stone merkt an, dass dieser Ansatz zwar innerhalb einer begrenzten Bevölkerungsgruppe wie chassidischen oder orthodoxen Juden wirksam ist, in der allgemeinen Bevölkerung jedoch möglicherweise nicht wirksam ist.

• Präimplantationsdiagnostik . Durch die Entnahme der Eizellen der Mutter für die In-vitro-Fertilisation und die Empfängnis eines Kindes außerhalb der Gebärmutter ist es möglich, den Embryo vor der Implantation zu testen. Nur gesunde Embryonen werden für den Transfer in die Gebärmutter der Mutter ausgewählt. Neben der Tay-Sachs-Krankheit wurde die PID zur Vorbeugung eingesetzt Mukoviszidose , Sichelzellenanämie, Huntington-Krankheit und andere genetische Störungen. Dieses Verfahren ist jedoch teuer. Sie erfordert invasive medizinische Technologien und übersteigt die finanziellen Mittel vieler Paare.

Therapie

Derzeit gibt es keine Heilung oder Behandlung für TSD. Selbst mit der besten Pflege sterben Kinder mit infantiler TSD im Alter von 4 Jahren, und das Fortschreiten von Late-Onset TSD kann nur verlangsamt, aber nicht behandelt werden.