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Helicobacter pylori

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Wissenschaftliche Klassifikation
Königreich: Bakterien
Stamm: Proteobakterien
Klasse: Epsilon-Proteobakterien
Befehl: Campylobacterales
Familie: Helicobacteraceae
Gattung: Helicobacter
Spezies: H. pylori
Helicobacter pylori

Helicobacter pylori ist ein Bakterium das die Schleimhaut des Magens und Zwölffingerdarms infiziert. Viele Fälle von Magengeschwüren, Gastritis und Duodenitis werden durch verursacht H.pylori Infektion. Viele Infizierte zeigen jedoch keine Krankheitssymptome. Helicobacter Bakterien sind die einzigen bekannten Mikroorganismen, die in der stark sauren Umgebung des Magens gedeihen können. Es wird angenommen, dass sich seine helikale Form (daher der Name Helicobacter) entwickelt hat, um die Schleimhaut zu durchdringen und zu kolonisieren.

Geschichte

1875, Deutsch Wissenschaftler fanden Spiralbakterien in der Schleimhaut des menschlichen Magens; Die Bakterien konnten nicht in Kultur gezüchtet werden und die Ergebnisse wurden schließlich vergessen.



1892, die Italienisch Der Forscher Giulio Bizzozero beschrieb Spiralbakterien, die in der sauren Umgebung des Magens von Hunden leben.

Professor Walery Jaworski von der Jagiellonen-Universität in Krakau untersuchte 1899 Sedimente von Magenspülungen, die von Menschen gewonnen wurden. Unter einigen stäbchenförmigen Bakterien fand er auch Bakterien mit einer charakteristischen Spiralform, die er nannte Vibrio Rucola . Er schlug als erster eine mögliche Rolle dieses Organismus bei der Pathogenese von Magenerkrankungen vor. Diese Arbeit wurde in das „Handbuch der Magenkrankheiten“ aufgenommen, hatte aber keine große Wirkung, da sie auf Polnisch verfasst wurde.

Das Bakterium wurde 1979 von wiederentdeckt australisch der Pathologe Robin Warren, der ab 1981 zusammen mit Barry Marshall weiter daran forschte; Sie isolierten die Organismen aus Schleimhautproben menschlicher Mägen und waren die ersten, die sie erfolgreich kultivierten. In ihrer ursprünglichen Arbeit behaupteten Warren und Marshall, dass die meisten Magengeschwüre und Gastritis durch die Besiedelung mit diesem Bakterium verursacht wurden, und nicht durch Stress oder scharfes Essen, wie zuvor angenommen wurde.

Die medizinische Gemeinschaft erkannte die Rolle dieses Bakteriums bei Magengeschwüren und Gastritis nur langsam, da sie glaubte, dass kein Bakterium lange in der sauren Umgebung des Magens überleben könnte. Die Gemeinschaft begann sich zu regen, nachdem weitere Studien durchgeführt worden waren, darunter eine, bei der Marshall eine Petrischale davon trank H.pylori , entwickelte eine Gastritis, und die Bakterien wurden aus seiner Magenschleimhaut gewonnen, wodurch drei der vier Postulate von Koch erfüllt wurden. Marshalls Gastritis verschwand später ohne Behandlung. Marshall und Warren zeigten weiter, dass Antibiotika bei der Behandlung von Gastritis wirksam sind. 1994 veröffentlichten die National Institutes of Health (USA) eine Stellungnahme, in der sie feststellten, dass die meisten wiederkehrenden Magengeschwüre verursacht wurden durch H.pylori , und empfahl, Antibiotika in das Behandlungsschema aufzunehmen. Es häufen sich Hinweise darauf, dass auch Zwölffingerdarmgeschwüre damit verbunden sind H. pylori Infektion. 2005 erhielten Warren und Marshall den Nobelpreis für Medizin für ihre Arbeit an H. pylori .

Bevor die Rolle des Bakteriums erkannt wurde, wurden Magengeschwüre typischerweise mit Medikamenten behandelt, die die Magensäure neutralisieren oder ihre Produktion verringern. Dies funktionierte zwar gut, aber die Geschwüre traten sehr oft wieder auf. Ein traditionelles Medikament gegen Gastritis war Wismutsubsalicylat. Es war oft wirksam, wurde aber nicht mehr verwendet, da sein Wirkungsmechanismus ein Rätsel war. Heutzutage ist es ziemlich klar, dass es an dem als Antibiotikum wirkenden Wismutsalz liegt. Heutzutage werden viele Magengeschwüre mit wirksamen Antibiotika behandelt H. pylori .

Das Bakterium wurde ursprünglich benannt Campylobacter pyloridis , dann C.pylori (nach einer Korrektur der lateinischen Grammatik) und 1989, nachdem die DNA-Sequenzierung und andere Daten zeigten, dass das Bakterium nicht in die gehörte Campylobacter Gattung, es wurde in eine eigene Gattung gestellt, Helicobacter . Der Name pylori kommt vom griechischen Wort Pylorus , was Pförtner bedeutet, und bezieht sich auf die Pylorusklappe (die kreisförmige Öffnung, die vom Magen in den Zwölffingerdarm führt).

Während H.pylori bleibt das wichtigste bekannte Bakterium, um den menschlichen Magen zu bewohnen, mehrere andere Arten der Helicobacter Gattung wurden jetzt in anderen identifiziert Säugetiere und einige Vögel , und einige davon können Menschen infizieren. Helicobacter Es wurde auch festgestellt, dass diese Arten die Leber bestimmter Säugetiere infizieren und Lebererkrankungen verursachen.

Struktur des Bakteriums

H.pylori ist ein spiralförmiges gramnegatives Bakterium, etwa 3 Mikrometer lang mit einem Durchmesser von etwa 0,5 Mikrometer. Es hat 4–6 Flagellen. Es ist mikroaerophil, d.h. es benötigt Sauerstoff aber auf niedrigeren Ebenen als die in der enthaltenen Atmosphäre . Es enthält eine Hydrogenase und gewinnt Energie durch Oxidation von Molekülen Wasserstoff (H zwei ), das von anderen Darmbakterien produziert wurde. Es wird positiv auf Oxidase und Katalase getestet.

  Molekulares Modell des H. pylori-Urease-Enzyms   Vergrößern Molekulares Modell von H. pylori Urease-Enzym

Das Bakterium bohrt sich mit seiner Geißel und seiner helikalen Form in die Schleimschicht des Magens und findet sich dann an mehreren Stellen: im Schleim, an Epithelzellen angeheftet oder in Vakuolen von Epithelzellen. Es produziert Adhäsine, die an Membran-assoziierte Lipide und Kohlenhydrate binden und seine Adhäsion an Epithelzellen unterstützen. Es scheidet das Enzym Urease aus, das Harnstoff umwandelt Ammoniak und Bikarbonat. Die Freisetzung von Ammoniak ist für das Bakterium vorteilhaft, da es die sehr saure Umgebung des Magens (deren eigentlicher Zweck darin besteht, Bakterien abzutöten) teilweise neutralisiert. Ammoniak ist jedoch toxisch für die Epithelzellen und mit anderen Produkten von H. pylori , einschließlich Protease, Katalase und Phospholipasen, schädigt diese Zellen.

Einige Bakterienstämme haben einen besonderen Mechanismus zum 'Injizieren' des Entzündungswirkstoffs Peptidoglykan aus ihrer eigenen Zellwand in epitheliale Magenzellen. (Siehe unten für 'cagA-Pathogenitätsinsel' im Abschnitt 'Genomstudien verschiedener Stämme'.) Es bleibt unbekannt, wie dieser Mechanismus für das Bakterium vorteilhaft ist.

Unter Bedingungen von Umweltstress wandelt sich Helicobacter von der spiralförmigen in eine coccoide Form um. Diese coccoide Form des Organismus wurde nicht kultiviert, wurde aber in der Wasserversorgung der USA gefunden und ist offenbar an der Epidemiologie des Bakteriums beteiligt. Es wurde auch festgestellt, dass die coccoide Form an Magenepithelzellen anhaften kann in-vitro .

Infektion und Diagnose

  Immunhistochemische Färbung von Helicobacter aus einer Magenbiopsie.   Vergrößern Immunhistochemische Färbung von Helicobacter aus einer Magenbiopsie.

Die Infektion kann symptomatisch oder asymptomatisch (ohne sichtbare negative Auswirkungen) sein. Es wird geschätzt, dass bis zu 70 % der Infektionen asymptomatisch sind.

Die Bakterien wurden aus Kot, Speichel und Zahnbelag infizierter Patienten isoliert, was auf gastro-orale oder fäkal-orale Übertragungswege hindeutet.

Schätzungen zufolge sind etwa 2/3 der Weltbevölkerung mit dem Bakterium infiziert. Die tatsächlichen Infektionsraten variieren von Nation zu Nation – der Westen (Westeuropa, Nordamerika, Australasien) hat Raten von etwa 25 % und die Dritte Welt viel höher. In letzterem ist es üblich, wahrscheinlich aufgrund schlechter hygienischer Bedingungen, Infektionen bei Kindern zu finden. In dem Vereinigte Staaten , ist die Infektion hauptsächlich bei den älteren Generationen (etwa 50 % bei den über 60-Jährigen im Vergleich zu 20 % bei den unter 40-Jährigen) und den ärmsten. Dies wird vor allem auf höhere Hygienestandards und den weit verbreiteten Einsatz von Antibiotika zurückgeführt. Es treten jedoch Antibiotikaresistenzen auf H. pylori . Es gibt bereits viele Metronidazol-resistente Stämme Europa , das Vereinigte Staaten , und Entwicklungsländern.

Es wird allgemein angenommen, dass ohne Behandlung H.pylori die Infektion bleibt lebenslang bestehen; das menschliche Immunsystem ist nicht in der Lage, es auszurotten. Trotz der Dominanz dieser Überzeugung unter Ärzten gibt es jedoch keine epidemiologischen Beweise, die dies stützen, und zunehmende Beweise für das Gegenteil. Da H.pylori Da die Infektion im Allgemeinen zu Beginn oder während der akuten Phase nicht erkannt wird, ist der Anteil der anhaltenden akuten Infektionen nicht bekannt, aber mehrere Studien, die den natürlichen Verlauf von Populationen verfolgten, berichteten von einer offensichtlichen spontanen Elimination.

Kann man testen H.pylori Infektion mit Blutantikörper- oder Stuhlantigentests oder mit dem Kohlenstoff-Harnstoff-Atemtest (bei dem der Patient trinkt 14 C- bzw 13 C-markierter Harnstoff, den das Bakterium verstoffwechselt und produziert Kohlendioxid die im Atem nachgewiesen werden können), oder Endoskopie, um eine Biopsieprobe zum Testen auf das Vorhandensein von Urease zu liefern, 'Urease-Schnelltest', Histologie oder mikrobielle Kultur.

Keine dieser Testmethoden ist absolut ausfallsicher. Blut-Antikörpertests reichen beispielsweise von 76 % bis 84 % Sensitivität. Medikamente können sich auswirken H.pylori Urease-Aktivität und geben bei den Harnstoff-basierten Tests 'falsch negative' Ergebnisse.

Behandlung

  H. pylori kolonisiert auf der Oberfläche des regenerativen Epithels (Warthin-Starry's silver)   Vergrößern H. pylori kolonisiert auf der Oberfläche des regenerativen Epithels (Warthin-Starrys Silber)

Bei asymptomatischen Patienten wird die Behandlung normalerweise nicht empfohlen.

Bei Patienten mit Magengeschwüren, wo H.pylori erkannt wird, ist das normale Verfahren die Eradikation, damit das Geschwür abheilen kann. Die Standard-Erstlinientherapie dauert eine Woche Triple-Therapie . Der Sydneyer Gastroenterologe Thomas Borody erfand 1987 die erste Dreifachtherapie. Heute besteht die Standard-Dreifachtherapie aus Amoxicillin, Clarithromycin und einem Protonenpumpenhemmer wie Omeprazol – obwohl manchmal ein anderer Protonenpumpenhemmer ersetzt wird oder Metronidazol anstelle von Amoxicillin verwendet wird diejenigen, die auf Penicillin allergisch sind. Eine solche Therapie hat die Behandlung von Magengeschwüren revolutioniert und eine Heilung der Krankheit ermöglicht, wo zuvor die Symptomkontrolle mit Antazida, H zwei -Antagonisten oder Protonenpumpenhemmer allein war die einzige Option.

Leider wird bei einer zunehmenden Zahl infizierter Personen festgestellt, dass sie Bakterien beherbergen, die gegen Antibiotika der ersten Wahl resistent sind. Dies führt zu einem anfänglichen Behandlungsversagen und erfordert zusätzliche Runden einer Antibiotikatherapie. Bei resistenten Fällen kann eine Vierfachtherapie angewendet werden. Wismut Verbindungen sind auch in Kombination mit den obigen Arzneimitteln wirksam. Zur Behandlung von Clarithromycin-resistenten Stämmen von H. pylori Die Anwendung von Levofloxacin als Teil der Therapie wurde empfohlen.

Es gibt einige vorläufige Beweise dafür, dass der regelmäßige Verzehr von Brokkolisprossen dies verhindern könnte H. pylori .

Einige Beweise deuteten darauf hin, dass der Konsum von Mastixgummi in der Lage sein könnte, diese zu kontrollieren oder sogar auszurotten H. pylori , aber spätere Studien zeigten, dass dies nicht der Fall war.

Eine an mongolischen Rennmäusen durchgeführte Studie zeigt, dass Grüntee-Extrakt diese unterdrücken kann H. pylori Wachstum.

Wie unten erklärt , schlagen einige Autoren vor, dass ein H. pylori Eine Infektion kann vor bestimmten Erkrankungen der Speiseröhre und der Kardia schützen. Daher kann in einigen Fällen ein vorsichtigerer Ansatz als eine vollständige Eradikation erforderlich sein.

Magenkrebs Verbindung

Magenkrebs und Magen-MALT-Lymphom (Lymphom des mukosaassoziierten lymphatischen Gewebes) wurden in Verbindung gebracht H. pylori , und das Bakterium wurde von der International Agency for Research on Cancer (IARC) als Karzinogen der Gruppe I eingestuft. Obwohl die Assoziation ziemlich stark ist, ist es nicht ganz klar, dass es eine kausale Beziehung gibt.

Zwei verwandte Mechanismen, durch die H. pylori Krebs fördern könnten, werden derzeit untersucht. Ein Mechanismus beinhaltet die verstärkte Produktion von freien Radikalen in der Nähe H. pylori und eine erhöhte Mutationsrate der Wirtszelle. Der andere vorgeschlagene Mechanismus wurde als 'perigenetischer Weg' bezeichnet und beinhaltet die Verstärkung des Phänotyps der transformierten Wirtszelle durch Veränderungen in der Zelle Proteine wie Adhäsionsproteine. Das wurde vorgeschlagen H. pylori induziert Entzündungen und lokal hohe Konzentrationen von TNF-alpha und/oder Interleukin 6. Gemäß dem vorgeschlagenen perigenetischen Mechanismus können entzündungsassoziierte Signalmoleküle wie TNF-alpha die Adhäsion von Magenepithelzellen verändern und zur Ausbreitung und Migration mutierter Epithelzellen führen ohne die Notwendigkeit zusätzlicher Mutationen in Tumorsuppressorgenen, wie etwa Genen, die für Zelladhäsionsproteine ​​kodieren.

Saurer Reflux und Speiseröhrenkrebs

Die Infektionsrate mit H. pylori ist in den Entwicklungsländern zurückgegangen, vermutlich aufgrund verbesserter Hygiene und vermehrtem Einsatz von Antibiotika. Dementsprechend ist die Inzidenz von Magenkrebs in den USA von 1900 bis 2000 um 80 Prozent gesunken. Allerdings haben gastroösophageale Refluxkrankheit und Speiseröhrenkrebs im gleichen Zeitraum dramatisch zugenommen. 1996 stellte Martin J. Blaser die Theorie auf, dass H. pylori könnte auch eine positive Wirkung haben: Durch die Regulierung des Säuregehalts des Mageninhalts verringert es die Auswirkungen des Rückflusses von Magensäure in die Speiseröhre. Obwohl einige günstige Beweise gesammelt wurden, ist die Theorie ab 2005 nicht allgemein akzeptiert.

Genomstudien verschiedener Stämme

  EM-Foto von H. pylori   Vergrößern EM-Foto von H. pylori

Mehrere Stämme sind bekannt, und die Genome von zwei wurden vollständig sequenziert. Das Genom des Stammes „26695“ besteht aus etwa 1,7 Millionen Basenpaaren mit etwa 1550 Genen. Die beiden sequenzierten Stämme zeigen große genetische Unterschiede, wobei sich bis zu 6 % der Nukleotide unterscheiden.

Studium der H. pylori Genom konzentriert sich auf Versuche, die Pathogenese zu verstehen, die Fähigkeit dieses Organismus, Krankheiten zu verursachen. Es gibt 62 Gene in der Kategorie „Pathogenese“ der Genomdatenbank. Beide sequenzierten Stämme haben eine etwa 40 kb lange Cag-Pathogenitätsinsel (eine gemeinsame Gensequenz, von der angenommen wird, dass sie für die Pathogenese verantwortlich ist), die über 40 Gene enthält. Diese Pathogenitätsinsel fehlt in der Regel H. pylori Stämme, die aus Menschen isoliert wurden, die Träger von sind H. pylori bleiben aber asymptomatisch.

Das cagA-Gen kodiert für eines der wichtigsten H. pylori Virulenzproteine. Bakterienstämme, die das cagA-Gen besitzen, werden mit der Fähigkeit in Verbindung gebracht, schwere Geschwüre zu verursachen. Das cagA-Gen kodiert für ein relativ langes (1186 Aminosäuren) Protein. Das CagA-Protein wird in menschliche Zellen transportiert, wo es die normale Funktion des Zytoskeletts stören kann. Die Cag-Pathogenitätsinsel hat etwa 30 Gene, die für ein komplexes Typ-IV-Sekretionssystem kodieren. Nach Anbringung von H. pylori zu Magenepithelzellen wird das CagA-Protein durch das Typ-IV-Sekretionssystem in die Epithelzellen injiziert. Das CagA-Protein wird an Tyrosinresten durch eine Wirtszellmembran-assoziierte Tyrosinkinase phosphoryliert. Pathogene Stämme von H. pylori Es wurde gezeigt, dass sie den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR), ein Membranprotein mit einer Tyrosinkinasedomäne, aktivieren. Aktivierung des EGFR durch H. pylori ist mit einer veränderten Signaltransduktion und Genexpression in Wirtsepithelzellen verbunden, die zur Pathogenese beitragen können. Es wurde auch vorgeschlagen, dass eine c-terminale Region des cagA-Proteins (Aminosäuren 873–1002) die Gentranskription der Wirtszelle unabhängig von der Protein-Tyrosin-Phosphorylierung regulieren kann. Aufgrund des geringen GC-Gehalts von cagA im Vergleich zum Rest des Helicobacter-Genoms wird angenommen, dass das Gen durch horizontalen Transfer von einer anderen cagA+-Bakterienart erworben wurde.

Jede menschliche Population hat eine charakteristische Verteilung von H.pylori Stämme, die typischerweise Mitglieder dieser Population infizieren. Dies ermöglicht Forschern zu verwenden H.pylori menschliche Migrationsmuster zu untersuchen. Das konnte festgestellt werden H.pylori im Amazonas-Indianer hat eher ostasiatischen als europäischen Ursprung, was darauf hindeutet, dass es mit den ursprünglichen Einwanderern vor mindestens 11.000 Jahren ankam.